Kronične rane nisu samo lokalni problem kože. One su posljedica složenog poremećaja cijeljenja u kojem se često preklapaju venska bolest, šećerna bolest, periferna arterijska bolest, pritisak, neuropatija, lokalna infekcija, biofilm, kronična upala, bol, eksudacija i smanjena kvaliteta života. Upravo zato liječenje kronične rane nikada ne smije biti svedeno na jedan uređaj, jedan oblog ili jedan postupak. Temelj liječenja ostaje dobra dijagnostika uzroka rane, debridman, kontrola infekcije, rasterećenje kod dijabetičkog stopala, kompresijska terapija kod venskih ulkusa, procjena vaskularnog statusa i po potrebi revaskularizacija. Hladna atmosferska plazma, ili CAP, u tom se kontekstu razvila kao adjuvantna metoda: dodatak standardnom liječenju, a ne njegova zamjena. U kliničkim studijama CAP se najčešće istražuje upravo kao dodatak standardnoj skrbi za kronične rane.

Što je hladna atmosferska plazma?

Plazma se često naziva četvrtim agregatnim stanjem tvari. U medicinskoj primjeni ne govorimo o vrućoj industrijskoj plazmi, nego o hladnoj atmosferskoj plazmi koja se primjenjuje na temperaturama prikladnima za živo tkivo. Ona nastaje ionizacijom plina — primjerice argona ili okolnog zraka — pri atmosferskom tlaku. Takva plazma sadrži kompleksnu mješavinu reaktivnih kisikovih i dušikovih spojeva, elektrona, iona, električnih polja, vidljivog i UV zračenja te drugih fizikalno-kemijskih komponenti. Klinički najvažnije svojstvo jest da, u kontroliranim dozama, može djelovati antimikrobno, a istodobno poticati procese povezane s cijeljenjem rane.

Za pacijente je najjednostavnije reći: hladna plazma je medicinski kontrolirana energija koja se kratko primjenjuje na ranu ili okolnu kožu, bez klasičnog rezanja, bez ablacije i bez toplinskog oštećenja. Za stručnu publiku važno je naglasiti da CAP nije jedna homogena terapija. Učinci ovise o vrsti uređaja, geometriji elektrode, plinu, udaljenosti od tkiva, trajanju aplikacije, dozi, veličini rane, vlažnosti, eksudatu, biofilmu i lokalnom mikrookolišu rane.

Kako hladna plazma može pomoći kroničnoj rani?

Kronična rana često zapne u upalnoj fazi cijeljenja. U njoj se mogu nalaziti povećano mikrobno opterećenje, biofilm, povišen pH, prekomjerna eksudacija, oštećena mikrocirkulacija i stanice koje više ne reagiraju optimalno na uobičajene signale cijeljenja. Hladna plazma je zanimljiva upravo zato što djeluje na više razina.

Prvo, CAP ima antimikrobni učinak. Eksperimentalni i klinički podaci pokazuju smanjenje bakterijskog opterećenja, uključujući i neke multirezistentne mikroorganizme. Taj učinak ne znači da hladna plazma zamjenjuje antibiotik kada postoji celulitis, osteomijelitis, sepsa ili druga invazivna infekcija. Ona se promatra kao lokalna metoda za smanjenje mikrobnog opterećenja i modulaciju mikrookoliša rane.

Drugo, CAP može utjecati na biofilm, jedan od ključnih razloga zašto kronične rane dugo ne cijele. Biofilm je organizirana zajednica mikroorganizama u zaštitnom matriksu, zbog čega su bakterije otpornije na antiseptike, antibiotike i imunološki odgovor. Hladna plazma se istražuje kao metoda koja može narušiti biofilm i smanjiti patogeni mikrobni teret, osobito kada se kombinira s debridmanom i standardnom lokalnom skrbi.

Treće, CAP može djelovati biostimulacijski. U nižim, terapijski kontroliranim dozama reaktivne molekule mogu sudjelovati u signalnim putovima koji su povezani s migracijom i proliferacijom stanica, angiogenezom, mikrocirkulacijom i remodeliranjem tkiva. Upravo je to područje u kojem hladna plazma prelazi iz “antimikrobne tehnologije” u potencijalnu regenerativnu potporu cijeljenju rane.

Kako izgleda primjena u kliničkoj praksi?

Primjena hladne plazme obično se provodi nakon kliničke procjene rane, čišćenja i, kada je indicirano, debridmana. Oblog se uklanja, rana se procjenjuje, dokumentira se površina, dubina, rub, eksudat, bol, znakovi infekcije i stanje okolne kože. Nakon toga se uređaj primjenjuje prema uputama proizvođača: kontaktno, nekontaktno ili preko namjenskog aplikatora/patcheva, ovisno o tehnologiji. Trajanje tretmana najčešće se mjeri u minutama, ali se protokol razlikuje od uređaja do uređaja.

Nakon tretmana rana se zbrinjava standardnim oblogom, kompresijom, rasterećenjem ili drugim mjerama koje zahtijeva etiologija rane. Time se naglašava najvažnija poruka za pacijente: hladna plazma nije “čarobni zrak” koji sam zatvara ranu. Ona ima smisla kada je uklopljena u ozbiljan, strukturiran i etiološki usmjeren plan liječenja.

Što govore klinički dokazi?

Rani randomizirani radovi pokazali su da hladna atmosferska plazma može sigurno smanjiti bakterijsko opterećenje kroničnih rana te da je postupak uglavnom dobro podnošljiv. U tim je studijama osobito naglašena mogućnost smanjenja lokalnog mikrobnog opterećenja bez značajnih nuspojava.

Za PlasmaDerm postoji klinički rad na bolesnicima s kroničnim venskim ulkusima nogu. Riječ je o manjoj randomiziranoj studiji u kojoj je PlasmaDerm VU-2010 primjenjivan uz standardnu skrb, a rezultati su upućivali na sigurnost i povoljan učinak na smanjenje površine rane. Važno je, međutim, pošteno naglasiti ograničenja: studija je bila mala, monocentrična i otvorenog dizajna, pa njezine rezultate treba promatrati kao ohrabrujuće, ali ne kao konačan dokaz nadmoći u svim vrstama kroničnih rana.

U području dijabetičkog stopala, randomizirano, pacijentima zaslijepljeno istraživanje iz 2020. pokazalo je da dodatak hladne plazme standardnoj skrbi može ubrzati smanjenje površine rane i vrijeme do relevantnog smanjenja površine kod dijabetičkih ulkusa stopala, bez zabilježenih terapijom povezanih nuspojava. U istoj studiji nije dokazana značajna razlika u smanjenju mikrobnog opterećenja u odnosu na placebo, što je važno jer podsjeća da učinak CAP-a nije uvijek samo antimikroban i da rezultati ovise o dizajnu studije, rani i uređaju.

Multicentrično randomizirano istraživanje objavljeno 2022. usporedilo je CAP-jet s najboljom praksom u bolesnika s kroničnim ranama. U skupini liječenoj CAP-jetom zabilježeno je brže stvaranje granulacijskog tkiva, brže smanjenje površine rane, brži pad pH i brže smirivanje lokalne infekcije; nakon šest tjedana cijeljenje je zabilježeno u 58,97% bolesnika u CAP skupini naspram 5,13% u kontrolnoj skupini. Autori su istodobno istaknuli da su potrebne veće, duže i zaslijepljene studije.

Za tehnologiju velikoplošne plazme, primjerice CPT®patch/CPT®cube, objavljeni su interim rezultati multicentrične randomizirane POWER studije na kroničnim ranama potkoljenice. U privremenoj analizi zabilježeno je brže zatvaranje rana, manja potreba za antibioticima, smanjenje boli i poboljšanje kvalitete života u skupini koja je primala hladnu plazmu uz standardnu skrb. I ovdje treba biti precizan: riječ je o interim analizi, studija nije bila zaslijepljena i konačne rezultate treba tumačiti u kontekstu ukupnog dizajna istraživanja.

Najneutralniji zaključak iz postojeće literature glasi: hladna plazma je obećavajuća i sve bolje dokumentirana adjuvantna metoda, osobito kod kroničnih rana s usporenim cijeljenjem, lokalnim mikrobima, biofilmom ili kroničnom upalom. Ipak, ne postoji dovoljno dokaza da se svi uređaji, svi protokoli i sve vrste rana stave u isti koš. Učinak jednog uređaja ne smije se automatski pripisati drugom uređaju.

PlasmaDerm u našoj ustanovi

U zadarskoj regiji se koristi PlasmaDerm kao dio integriranog pristupa liječenju kroničnih i složenih rana. PlasmaDerm pripada skupini uređaja koji se temelje na dielectric barrier discharge, odnosno DBD tehnologiji, pri čemu se hladna plazma stvara iz okolnog zraka u blizini tretiranog tkiva. U dokumentu EWMA/JWM o hladnoj plazmi PlasmaDerm je naveden među odobrenim uređajima za skrb o ranama, uz indikacije koje uključuju kronične rane, kirurške rane i kožne bolesti. Proizvođač navodi primjenu kod kroničnih i inficiranih rana, smanjenje mikrobnog opterećenja i potporu mikrocirkulaciji.

U praktičnom smislu, PlasmaDerm se koristi kao dodatak standardnoj obradi rane, a ne kao zamjenu za debridman, kompresiju, rasterećenje, regulaciju šećerne bolesti, vaskularnu obradu ili antibiotsko liječenje kada je ono potrebno. Takav pristup je i najpošteniji prema pacijentu: hladna plazma može biti vrijedan dio terapijskog plana, ali uspjeh liječenja kronične rane ovisi o razumijevanju i liječenju njezina uzroka.

Registrirani/CE-označeni oblici primjene hladne plazme za rane u Europskoj uniji

Regulatorni status medicinskih uređaja u Europi posljednjih se godina mijenjao zbog prijelaza s Direktive o medicinskim proizvodima na Uredbu MDR. Prema EWMA/JWM dokumentu, CE-označeni uređaji hladne plazme za rane nalaze se u klasama IIa ili IIb, a za svaki uređaj u praksi treba provjeriti aktualni certifikat, upute za uporabu, indikacije i lokalnu dostupnost. Popis u nastavku temelji se na javno dostupnim izvorima i posebno na europskom wound-care pregledu EWMA/JWM.

Dodatno, ActivCell pen® ima javno navedenu CE potvrdu prema MDR-u za područje skrbi o ranama i koži od 20. srpnja 2023., ali iz dostupnih izvora proizlazi da je tržišni ulazak bio u pripremi; zato ga je razborito navoditi odvojeno od uređaja koji su već široko opisani u wound-care pregledima i kliničkoj literaturi.

Neki uređaji hladne plazme koriste se u dermatologiji, estetskoj medicini, kirurgiji, ablaciji ili koagulaciji, ali nisu uključeni u ovaj popis jer tema članka nije estetska primjena ni kirurška ablacija, nego liječenje kroničnih rana.

Koje su razlike između pojedinih tehnologija?

Plazmeni mlaz obično koristi plin poput argona i omogućuje vrlo preciznu, lokalnu, nekontaktnu aplikaciju. Prednost mu je usmjerenost i dobra kontrola male površine. Ograničenje može biti vrijeme potrebno za veće rane.

DBD uređaji stvaraju plazmu između elektrode i tkiva ili pomoću dielektrične barijere. Često koriste okolni zrak i mogu biti praktični za površinske rane. Različite izvedbe DBD tehnologije uključuju ručne aplikatore, patch sustave i zatvorene sustave.

Patch i velikoplošni sustavi nastali su kao odgovor na problem većih rana, gdje točkasta aplikacija može biti nepraktična. Oni omogućuju tretman veće površine u standardiziranom vremenu, ali imaju vlastita ograničenja kod dubokih, nepravilnih ili šupljih rana.

Plazmom aktivirane tekućine i indirektna primjena plazme znanstveno su zanimljivo područje, ali u kontekstu ovog članka ne treba ih predstavljati kao rutinsku, jednako dokazanu ili jednako registriranu metodu za liječenje kroničnih rana u EU. EWMA dokument ih spominje kao područje interesa, ali glavna klinička primjena u ranama danas se odnosi na certificirane medicinske uređaje koji plazmu primjenjuju izravno na ranu ili neposredno uz nju.

Kome hladna plazma može biti korisna?

Hladna plazma najviše se razmatra kod rana koje ne pokazuju očekivanu dinamiku cijeljenja unatoč standardnoj skrbi. To mogu biti venski ulkusi potkoljenice, dijabetički ulkusi stopala, mješovite arterijsko-venske rane, dekubitusi, postoperativne rane, kronično kolonizirane rane i rane sa sumnjom na biofilm. Ipak, odluka o primjeni mora biti individualna.

Kod dijabetičkog stopala ne smije se preskočiti procjena perfuzije, neuropatije, pritiska, obuće, osteomijelitisa i metaboličke kontrole. Kod venskih ulkusa kompresija ostaje temelj liječenja. Kod arterijskih rana pitanje perfuzije i revaskularizacije ima prednost pred svakom lokalnom tehnologijom. Kod dekubitusa rasterećenje pritiska ostaje nezaobilazno.

Sigurnost i ograničenja

Dosadašnja literatura općenito upućuje na povoljan sigurnosni profil pravilno primijenjene hladne plazme na koži i ranama. U studijama se postupak najčešće opisuje kao dobro podnošljiv, s malo ili bez terapijom povezanih ozbiljnih nuspojava.

No sigurnost ne znači da se uređaj može koristiti bez pravila. Potrebno je poštovati upute proizvođača, indikacije, kontraindikacije, udaljenost aplikatora, trajanje tretmana, sterilnost potrošnog materijala i mjere zaštite. Poseban oprez potreban je kod pacijenata s implantiranim elektroničkim uređajima, trudnoće, aktivnog tumora u području rane, izrazito kompromitirane perfuzije, sumnje na invazivnu infekciju, neliječenog osteomijelitisa ili rana koje zahtijevaju hitnu kiruršku obradu. Pojedinosti ovise o konkretnom uređaju i njegovim uputama za uporabu.

Kako pratiti uspjeh terapije?

Ozbiljan program liječenja hladnom plazmom trebao bi imati jasne kriterije praćenja. U praksi je korisno dokumentirati površinu rane, dubinu, fotografije, rubove rane, granulaciju, fibrin, nekrozu, eksudat, miris, bol, znakove infekcije, korištene obloge, kompresiju ili rasterećenje te učestalost tretmana. Nakon četiri tjedna dobro vođene terapije očekuje se barem mjerljiv smjer poboljšanja. Ako ga nema, treba ponovno analizirati uzrok rane, perfuziju, pritisak, infekciju, adherenciju, terapiju boli i eventualnu potrebu za biopsijom ili dodatnom dijagnostikom.

Što pacijent treba znati prije tretmana?

Pacijent treba znati da je tretman obično kratak, neinvazivan i najčešće dobro podnošljiv. Može se osjetiti blaga toplina, peckanje ili nelagoda, ovisno o rani i uređaju. Važno je objasniti da se hladna plazma ne koristi umjesto obloga, kompresije, rasterećenja ili liječenja osnovne bolesti. Najbolji rezultati očekuju se kada pacijent aktivno sudjeluje u liječenju: dolazi na kontrole, nosi kompresiju kada je indicirana, rasterećuje stopalo, regulira šećer, prestaje pušiti, uzima propisanu terapiju i prijavljuje pogoršanje.

Zaključak

Hladna atmosferska plazma predstavlja jedno od najzanimljivijih područja suvremenog liječenja kroničnih rana. Njezina vrijednost leži u kombinaciji antimikrobnog učinka, mogućeg djelovanja na biofilm, modulacije upale, utjecaja na mikrocirkulaciju i poticanja bioloških procesa cijeljenja. Dosadašnja klinička istraživanja su ohrabrujuća, uključujući randomizirane studije kod kroničnih rana i dijabetičkih ulkusa, ali područje još zahtijeva veće, usporedive i dugoročne studije.

Za stručnjake je ključna poruka da CAP nije jedinstvena terapija, nego skup različitih tehnologija s različitim uređajima, dozama i dokazima. Za pacijente je ključna poruka da hladna plazma može biti vrijedan dodatak liječenju, ali ne zamjenjuje temeljne principe moderne skrbi o ranama. Kada se koristi promišljeno, u pravoj indikaciji i kao dio multidisciplinarnog plana, hladna plazma može biti važan saveznik u liječenju rana koje dugo ne cijele.

Literatura i izvori

1. European Wound Management Association / Journal of Wound Management. Dokument o hladnoj plazmi u liječenju rana, uključujući pregled mehanizama, regulative i odobrenih uređaja za skrb o ranama.
2. Strohal R. i sur. Randomizirano istraživanje CAP-jeta u liječenju kroničnih rana, s prikazom učinka na granulaciju, površinu rane, pH, lokalnu infekciju i cijeljenje.
3. Stratmann B. i sur. Randomizirano, pacijentima zaslijepljeno istraživanje hladne plazme kod dijabetičkih ulkusa stopala.
4. Abu Rached N. i sur. POWER studija: velikoplošna hladna plazma CPT®patch/CPT®cube kod kroničnih rana potkoljenice.
5. Isbary G. i sur. Rani randomizirani radovi o sigurnosti i smanjenju bakterijskog opterećenja kroničnih rana primjenom hladne atmosferske argonske plazme.
6. Brehmer F. i sur. Klinička studija PlasmaDerm VU-2010 kod kroničnih venskih ulkusa nogu.
7. Proizvođački i regulatorno-informativni izvori za kINPen® MED, SteriPlas, plasma care®, CPT®patch/CPT®cube, PlasmaDerm, PLASOMA i ActivCell pen®.